許多抗癌藥物的有效性取決于特定代謝物的產生，這些代謝物可能會改變它們的治療或毒性特性。一種重要的生物轉化途徑是親電子化合物與還原型谷胱甘肽（GSH）的結合，它可以是非酶促的或由谷胱甘肽依賴性酶催化的。谷胱甘肽通常與抗癌藥物或其代謝物結合形成更具極性和水溶性的谷胱甘肽 S-結合物，很容易排出體外。

近期有研究團隊認為谷胱甘肽介導的抗癌藥物偶聯的知識對于改善癌癥治療和預防癌癥的耐藥性是值得注意的。

谷胱甘肽是在所有動物組織、植物、真菌和一些微生物中發現的主要細胞內含硫醇三肽。在生理條件下，它主要以還原形式（GSH）存在于細胞質中，這也是生物活性形式。人體細胞中的 GSH 濃度通常在 0.1 到 10 mmol/L 之間，最集中在肝臟（高達 10 mmol/L）、脾臟、腎臟、晶狀體、紅細胞和白細胞，其中其消耗或改變與各種疾病有關，包括癌癥、心血管疾病、炎癥、免疫、代謝和神經退行性疾病。

GSH 在生物學上的重要作用與蛋白質的 -SH 部分再生的可能性有關，它抵消了氧化反應的影響，使細胞蛋白質失活。該化合物還參與將核糖核苷酸還原為脫氧核糖核苷酸，它對 DNA 生物合成和相關的增殖過程有直接影響。此外，它介導蛋白質的合成和氨基酸的轉運。谷胱甘肽作為半胱氨酸的儲存器和轉運體、鈣離子穩態的調節劑、許多細胞質酶的多功能輔助因子，它是線粒體機制與細胞死亡的聯系。

除了上述功能外，GSH 還是系統的重要組成部分，通過 GSH S-綴合物的形成，對親電子異生物質和代謝產生的自由基，即活性氧 (ROS) 進行解毒。因此，它在保護細胞免受各種外源性和內源性潛在有害化合物的侵害方面發揮著核心作用。因此，解毒途徑的有效性取決于 GSH 的細胞內濃度、具有適當特異性的 GST 的存在或細胞快速再合成 GSH 的能力。

GSH 與親電子化合物與 GSH S-結合物的結合反應主要發生在肝臟中，肝臟輸出 GSH 并具有最高的 GST 活性。盡管通過與 GSH 結合，許多化合物的毒性低于原始母體異生素，但據報道，一些藥物，包括具有抗癌活性的藥物，在此反應后變得更具反應性。因此，GSH 偶聯也可能在藥物生物活化過程中發揮重要作用。

GSH 與廣譜親電試劑的親核共軛和將相應的 GSH S 結合物從細胞中轉運出來已被證明可以作為包括抗癌藥物在內的外源性物質解毒系統發揮作用。該系統的主要成分包括 GSH、GSH 相關酶（主要是 GST）和 GSH S-共軛輸出泵（GS-X 泵）。

系統反應的最終產物通常比母體化合物無毒、極性更強、更易溶于水，并且很容易通過膽汁或尿液排出體外。

雖然所呈現的巰基酸途徑和巰基酸衍生物的運輸可能因不同的化合物和物種而異，但 GSH 結合代表了通過解毒機制的細胞保護過程。

人們普遍認為，異生物質的 GSH 結合和硫醚轉化為巰基酸是生物體抵御潛在有害化合物的生化防御。通常，由于解毒過程，許多物質會完全或部分失去其毒性。

GSH 結合在藥物解毒中的重要性取決于它代謝為反應性中間體的程度。該反應可以是非酶（即化學）或酶催化的，其中 GST 發揮最大作用。

當產生軟而強的親電子試劑時，第一個被認為特別有效。反過來，軟但弱的親電試劑（或硬親電試劑）的結合需要酶促干預以產生有效的 GSH 結合。

為了處理各種各樣的潛在底物，存在多種 GST。在人體中，肝細胞溶質 GST 活性水平最高，其次是腎、肺和腸。有許多報告表明，結構不同的抗癌藥物通過 GST 催化的過程形成 GSH S-結合物，然后降解并從體內去除。

一方面，與 GSH 相關的解毒途徑降低了藥物反應性并防止了可能由親電子代謝物或 ROS 引起的對細胞大分子的進一步損害。在許多癌癥中，相對于周圍的健康組織，增強的非酶促 GSH 結合或編碼特定 GST 的基因的過度表達被發現有助于增加抗癌藥物的解毒作用。

▲抗癌藥物與 GSH 偶聯的機制和作用

通過 GSH 結合代謝的含邁克爾受體的抗癌療法的更多例子是阿法替尼、依魯替尼和來那替尼。它們都是各種酪氨酸激酶的抑制劑，并使用它們自己的邁克爾受體部分與目標蛋白質的游離半胱氨酸殘基不可逆地結合。

近年來，邁克爾受體對調節蛋白的這種靶向共價修飾被認為是一種有前途的藥物發現方法。可以預期，GSH 在這些親電子藥物的清除中起著不可或缺的作用。

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